“吞噬記憶”的小膠質(zhì)細(xì)胞 或讓記憶調(diào)控有跡可循
記憶隨時在發(fā)生，而遺忘如影隨形。海馬體是負(fù)責(zé)記憶編碼和存儲的重要腦區(qū)。記憶信息被編碼于一些神經(jīng)元中，我們將之稱為記憶印跡細(xì)胞。然而，記憶究竟如何隨時間消退，一直讓人捉摸不透。
經(jīng)過3年多的努力，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院谷巖研究員課題組和王朗副研究員課題組首次發(fā)現(xiàn)，用于免疫的小膠質(zhì)細(xì)胞通過清除突觸而引起記憶遺忘，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體信號通路參與了小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的遺忘。該研究發(fā)表于國際頂級期刊《科學(xué)》上。
免疫細(xì)胞參與記憶減退
“我們在特定場景中給小鼠施加電擊刺激，使其建立對這個環(huán)境的記憶，并在35天后讓小鼠重返該場景觀察其表現(xiàn)。”谷巖介紹，正常小鼠會因為對環(huán)境充滿好奇而四處活動，但如果留有恐懼記憶，小鼠則會僵住不動。
研究人員通過計算單位時間內(nèi)小鼠處于靜止不動的時間，衡量小鼠記憶保留情況。由于海馬體中的記憶提取，主要通過編碼相關(guān)記憶信息的記憶印跡細(xì)胞的激活。因此研究人員發(fā)現(xiàn)，小鼠遺忘的同時伴隨著記憶印跡細(xì)胞激活率的下降。
“作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要免疫細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞約占大腦細(xì)胞總數(shù)的10%—15%。越來越多的研究表明，它對于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)元活動以及神經(jīng)環(huán)路功能也有重要的調(diào)節(jié)作用。”王朗笑稱，揭開記憶印跡細(xì)胞的激活率下降謎團(tuán)，我們決定從小膠質(zhì)細(xì)胞入手開始“破案”。
課題組對清除小膠質(zhì)細(xì)胞的小鼠進(jìn)行了記憶的形成和提取等一系列實驗后，發(fā)現(xiàn)記憶印跡細(xì)胞重新激活率下降的現(xiàn)象得到抑制，對記憶遺忘的抑制作用非常顯著。
“去除小膠質(zhì)細(xì)胞的小鼠的恐懼反應(yīng)要比對照組更加明顯，處于靜止?fàn)顟B(tài)的時間是對照小鼠的2倍多。”谷巖說。
遺忘機(jī)制始于分子“導(dǎo)航”
“記憶印跡細(xì)胞間的突觸聯(lián)系是存儲記憶的‘倉庫’。”谷巖解釋道，課題組要進(jìn)一步剖析小膠質(zhì)細(xì)胞引起記憶印跡細(xì)胞激活率下降的具體機(jī)制。
通過免疫染色和高分辨率成像，研究人員發(fā)現(xiàn)成年小鼠海馬體中的小膠質(zhì)細(xì)胞仍然具有吞噬突觸結(jié)構(gòu)的能力。當(dāng)抑制小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生吞噬作用時，記憶的遺忘被顯著阻斷。這些結(jié)果表明小膠質(zhì)細(xì)胞通過“吃掉”突觸而介導(dǎo)了遺忘。
他們通過對比實驗發(fā)現(xiàn)，在記憶印跡細(xì)胞中阻斷補(bǔ)體信號通路可以十分有效地抑制記憶的遺忘和記憶印跡細(xì)胞激活率的下降。“在高分辨率顯微鏡成像下，能看出C1q-補(bǔ)體信號通路就像一條獵狗，負(fù)責(zé)尋找并在記憶印跡細(xì)胞的一些突觸做上標(biāo)記，這樣小膠質(zhì)細(xì)胞就像有了導(dǎo)航圖一般，一吃一個準(zhǔn)。”王朗表示。
探尋記憶保留的新靶點
據(jù)了解，海馬體的齒狀回可以不斷產(chǎn)生新的神經(jīng)元，科學(xué)家稱之為神經(jīng)發(fā)生。齒狀回中持續(xù)產(chǎn)生的新生神經(jīng)元的整合會導(dǎo)致海馬體神經(jīng)環(huán)路中大量突觸的重組與替換，從而導(dǎo)致先前建立的記憶被遺忘，尤其是在嬰兒期。
為找出小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的遺忘和神經(jīng)發(fā)生介導(dǎo)的遺忘之間的關(guān)系，研究人員同時操縱了海馬體神經(jīng)發(fā)生和小膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的突觸清除，對由神經(jīng)發(fā)生引起或與之無關(guān)的遺忘均有參與。
課題組由此得出結(jié)論，小膠質(zhì)細(xì)胞的突觸吞噬作用可能是在沒有神經(jīng)發(fā)生的大腦區(qū)域，或缺乏神經(jīng)發(fā)生的哺乳動物大腦中介導(dǎo)遺忘的一種更為普遍的機(jī)制。
“這項工作為研究長期記憶的鞏固和不良記憶的消除提供了前瞻性的基礎(chǔ)鋪墊。”谷巖告訴記者，隨著研究的深入，未來人們可能對疾病導(dǎo)致的記憶損傷和記憶丟失會有更清楚的理解。
洪恒飛 吳雅蘭 本報記者 江 耘
