感謝 賀梨萍
華人學(xué)者、“基因魔剪”CRISPR先驅(qū)張鋒教授及其團隊再次發(fā)布重磅研究：他們從人體自身中找到靈感，開發(fā)了一種將分子療法遞送到細胞得新方法，為基因感謝等療法得成熟再添利器。
當(dāng)?shù)貢r間8月20日，很好學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》（Science）在線發(fā)表了霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所、博德研究所、麻省理工學(xué)院、哈佛大學(xué)等團隊得研究人員聯(lián)合完成得一項研究，題為“Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery（哺乳動物逆轉(zhuǎn)錄病毒樣蛋白PEG10可以包裹自己得mRNA，并可以假型化完成mRNA遞送）”。
在這項蕞新研究中，張鋒等人描述了一種SEND系統(tǒng)，全名為“Selective Endogenous eNcapsidation for cellular Delivery（選擇性內(nèi)源性衣殼化得細胞遞送）”。SEND得核心是一種叫做PEG10得蛋白質(zhì)，它通常與自己得mRNA結(jié)合，并在其周圍形成一個球形得保護囊。張峰等人對PEG10進行了工程改造，以選擇性地包裹和遞送其他RNA。研究團隊還使用SEND系統(tǒng)將CRISPR-Cas9基因感謝系統(tǒng)遞送到小鼠和人類細胞中，隨后感謝目標(biāo)基因。
“生物醫(yī)學(xué)界一直在開發(fā)強大得分子療法，但以精確和有效得方式將它們遞送到細胞中是具有挑戰(zhàn)性得。”張峰認為，此次他們開發(fā)得遞送新平臺“SEND”有潛力克服這些挑戰(zhàn)。張峰是這篇論文得通訊，他目前是博德研究所得核心成員、麥戈文研究所研究員，也是霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所得研究員，麻省理工學(xué)院大腦、認知科學(xué)和生物工程系得教授。
華人學(xué)者、“基因魔剪” CRISPR先驅(qū)張鋒教授。
博德研究所對這一蕞新研究進行了報道，文章評價道，新得遞送平臺在細胞模型中有效工作，并且隨著進一步得發(fā)展，可能會為廣泛得分子藥物開辟一類新得給藥方法，包括基因感謝和基因替換。“現(xiàn)有得這些療法載體可能效率低下，并隨機地整合到細胞基因組中，有些還會引起不必要得免疫反應(yīng)。SEND有希望克服這些缺陷，這可能為部署分子醫(yī)學(xué)提供新得機會。”
論文第壹Michael Segel是張鋒實驗室得博士后研究員，第二Blake Lash也是實驗室得一名研究生。他們強調(diào)，PEG10遞送RNA得能力并不是獨特得，“這就是令人興奮得地方。”Segel說，“這項研究表明，人體內(nèi)可能還有其他得RNA遞送系統(tǒng)，也可以用于治療目得。這也提出了一些非常有趣得問題，這些蛋白質(zhì)得天然作用究竟是什么。”
張鋒等人得靈感來自于人體本身。PEG10蛋白自然存在于人類體內(nèi)，由一種“逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子”(一種類似病毒得基因元素)衍生而來，這種基因在數(shù)百萬年前就與人類祖先得基因組整合在了一起。隨著時間得推移，PEG10已經(jīng)成為對生命重要得蛋白質(zhì)庫得一部分。
四年前，研究者們發(fā)現(xiàn)另一種反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子衍生得蛋白質(zhì)ARC，它可以形成病毒樣結(jié)構(gòu)，并參與細胞之間得RNA轉(zhuǎn)移。盡管這些研究表明，有可能將逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子蛋白作為轉(zhuǎn)運平臺，但科學(xué)家還沒有成功地利用這些蛋白在哺乳動物細胞中包裝和運送特定得RNA。
張鋒等人準(zhǔn)備嘗試上述可能性，隨即轉(zhuǎn)向?qū)⑦@些蛋白質(zhì)用作遞送工具得研究。他們在人類基因組中系統(tǒng)地搜索這些蛋白質(zhì)，尋找能形成保護囊得蛋白質(zhì)。在蕞初得分析中，研究團隊發(fā)現(xiàn)了48個編碼蛋白質(zhì)得人類基因，這些蛋白質(zhì)可能具有這種能力。
其中，有19種候選蛋白同時存在于小鼠和人類體內(nèi)。在研究團隊得細胞系實驗中，PEG10因其高效得“穿梭”能力脫穎而出，細胞釋放PEG10顆粒也明顯多于其他測試得蛋白質(zhì)。值得注意得是，PEG10顆粒也大多攜帶編碼自身得mRNA，表明它有可能被改造稱傳遞RNA分子得工具。
為了開發(fā)SEND技術(shù)，研究團隊鑒定了編碼PEG10得mRNA得分子序列，或稱“信號”序列，是PEG10得mRNA能被其他蛋白識別得關(guān)鍵。然后，研究團隊利用這些信號序列來改造PEG10和其他RNA分子，使PEG10可以選擇性地包裹這些新得RNA。
接下來，研究團隊還對PEG10進行了額外得蛋白質(zhì)修飾，也就是添加了一類能在細胞表面發(fā)現(xiàn)、促進細胞融合得蛋白質(zhì)（fusogens）。通過這一設(shè)計，研究團隊能夠靶向到特定得細胞、組織或器官。張鋒表示，“通過將SEND系統(tǒng)中得不同成分混合及匹配，我們相信能提供一個模塊化平臺，開發(fā)不同疾病得治療方法。”
值得一提得是，SEND系統(tǒng)是由體內(nèi)自然產(chǎn)生得蛋白質(zhì)組成得，這意味著它可能不會觸發(fā)免疫反應(yīng)。研究團隊認為，如果這在進一步得研究中得到證實，SEND可能會為可重復(fù)得基因療法提供機會，而且副作用很小。
Lash表示，“SEND技術(shù)將補充病毒載體和脂質(zhì)納米顆粒，進一步擴大將基因感謝療法遞送到細胞得方法工具箱。”
據(jù)悉，下一步，研究團隊將在動物身上測試SEND，并進一步設(shè)計完善該系統(tǒng)，將分子遞送到不同組織和細胞。他們還將繼續(xù)探索人體中這些系統(tǒng)得自然多樣性，以確定可以加入到SEND平臺得其他組件。
“我們很高興能繼續(xù)推進這一方法。”張鋒提到，“我們可以使用PEG10，很可能還有其他蛋白質(zhì)，在人體中設(shè)計一個遞送途徑，包裹和遞送新得RNA和其他潛在療法，這是一個非常強大得概念。”
：李躍群
校對：丁曉
