專(zhuān)業(yè)名詞背后有故事 生命科學(xué)十大進(jìn)展其實(shí)不難懂
1月10日，中國(guó)科協(xié)評(píng)選出2019年度“中國(guó)生命科學(xué)十大進(jìn)展”，發(fā)表于頂級(jí)期刊并產(chǎn)生廣泛影響的科學(xué)發(fā)現(xiàn)入選。一如既往地，讀著諸如“破解硅藻光合膜蛋白超分子結(jié)構(gòu)”“單堿基基因編輯造成大量脫靶效應(yīng)及其優(yōu)化解決方法”等滿(mǎn)是專(zhuān)業(yè)名稱(chēng)的專(zhuān)業(yè)用詞，很多人表示“很難懂”。但它們經(jīng)過(guò)專(zhuān)家講解，中小學(xué)生們也能聽(tīng)得津津有味。
“在去年舉辦的進(jìn)展交流會(huì)暨青少年科普?qǐng)?bào)告會(huì)上，很多孩子提出的問(wèn)題說(shuō)明動(dòng)了腦筋，也消化了這些理論，很有思想，讓科學(xué)家們都很驚詫。”中國(guó)科協(xié)生命科學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合體秘書(shū)長(zhǎng)王小寧表示，實(shí)際上，這些成果不僅是學(xué)術(shù)上的重大進(jìn)展，也為我們揭示了很多生命科學(xué)的奧秘，理解它們并不難。
為了便于理解，科技日?qǐng)?bào)記者梳理了其中有特色的幾個(gè)，講述其蘊(yùn)含的生命故事，打破生命科學(xué)重大進(jìn)展難理解的形象。
最陽(yáng)光通透：硅藻“吃光機(jī)”結(jié)構(gòu)被看清
除了陸生植物，水下的藻類(lèi)也能進(jìn)行光合作用，“吃掉”陽(yáng)光，轉(zhuǎn)變出有機(jī)物和氧氣。其中最“成功”的浮游光合生物當(dāng)屬海洋中的硅藻了。
當(dāng)選十大的“破解硅藻光合膜蛋白超分子結(jié)構(gòu)和功能之謎”正是解答了什么精巧的結(jié)構(gòu)，讓硅藻能夠“埋頭”在水里還能進(jìn)行光合作用。
中國(guó)科學(xué)院植物研究所沈建仁、匡廷云研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次解析了硅藻捕光天線(xiàn)膜蛋白，這“團(tuán)”蛋白不僅能高效捕獲藍(lán)綠光、高效傳遞和轉(zhuǎn)化光能，還能夠起到光保護(hù)的作用。
首先要說(shuō)明這是一“團(tuán)”蛋白，就好像工廠(chǎng)機(jī)器，是有組合和流水線(xiàn)的。因此很多人形象地稱(chēng)生物體里承擔(dān)某一生命互動(dòng)功能地蛋白為“蛋白工廠(chǎng)”，而學(xué)術(shù)上稱(chēng)為“蛋白復(fù)合體”，因?yàn)閺?fù)合體的組成很像樂(lè)高拼插，只不過(guò)零件是單個(gè)蛋白。
此次解析是超高精度的解析，類(lèi)似于用一個(gè)幾百萬(wàn)倍的放大鏡把硅藻上的“吃光機(jī)”零部件一個(gè)齒輪一個(gè)齒輪地看清楚。
“把蛋白質(zhì)復(fù)合物提出來(lái)以后，我們用冷凍電鏡了解它的結(jié)構(gòu)，它的結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，包括70個(gè)蛋白質(zhì)。”沈建仁說(shuō)。這70個(gè)蛋白質(zhì)“零件”卻與樂(lè)高零件完全不同，它不是規(guī)則的，而是枝枝杈杈的，電子云團(tuán)互相作用，互相協(xié)同，完成了吸收光能把水分解成氧氣、轉(zhuǎn)移電子、釋放能量等一系列任務(wù)。
但要看清原子、電子之間的作用，冷凍電鏡只能看到個(gè)模糊的輪廓，就好像從千米高空俯視群島輪廓，要看到有哪些港口、怎么吞吐運(yùn)送“貨物”（電子）還需要更高的精度。團(tuán)隊(duì)隨后用蛋白結(jié)晶衍射法將蛋白質(zhì)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)精度做到了1.8埃（10-10米）的高分辨率，原子直徑的數(shù)量級(jí)大約是1埃，在這個(gè)精度上每個(gè)原子清晰可見(jiàn)。
為什么要對(duì)一個(gè)硅藻細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)“團(tuán)”大費(fèi)周章呢？中國(guó)科學(xué)院院士匡廷云給出答案：“光合作用是地球上最大規(guī)模的利用光能、化學(xué)能把二氧化碳和水變成有機(jī)物儲(chǔ)存在體內(nèi)的生命活動(dòng)。海洋生態(tài)系統(tǒng)的低等植物每年通過(guò)光合作用合成的干物質(zhì)是2200億噸，人類(lèi)每年的耗能僅僅占這一總量的1/10。硅藻的光合作用貢獻(xiàn)了地球上每年約20%的原初生產(chǎn)力。它們之所以能起這么大的作用，主要跟硅藻光合膜蛋白的結(jié)構(gòu)與功能密切相關(guān)。”
據(jù)介紹，解析的巖藻黃素已經(jīng)用在減肥藥品中，并在推進(jìn)臨床試驗(yàn)。未來(lái)，這些看似遙遠(yuǎn)的蛋白，究竟能在顯示生活中起到哪些作用，在人類(lèi)體內(nèi)又有哪些功效，期待更多的研究和驗(yàn)證。
最親近自然：那頭麋鹿有一雙抗癌的角
提到鹿，人們總會(huì)想起它亭亭玉立，豎耳靜聽(tīng)，一雙通靈般的眼睛警覺(jué)地望向前方，鹿角蜿蜒挺立頭頂。
這幅靜美的圖畫(huà)里，其實(shí)是旺盛而獨(dú)特的生命活動(dòng)——
“鹿科動(dòng)物有一個(gè)特征，它是癌癥發(fā)生率最低的動(dòng)物，但它角上的細(xì)胞卻具有比癌細(xì)胞還旺盛的繁殖能力，是唯一能夠完全再生的哺乳動(dòng)物器官。”西北工業(yè)大學(xué)教授王文說(shuō)，這個(gè)奇特現(xiàn)象背后的奧秘將和人類(lèi)的健康息息相關(guān)。
“我們進(jìn)行的研究通過(guò)大尺度跨反芻動(dòng)物的全部6個(gè)科、覆蓋大部分屬種的組學(xué)大數(shù)據(jù)分析，結(jié)合功能驗(yàn)證，揭示了其中的奧秘。”王文說(shuō)，“結(jié)果對(duì)于我們理解反芻動(dòng)物的演化歷史，再生醫(yī)學(xué)、腫瘤生物學(xué)、睡眠紊亂和骨質(zhì)疏松癥等醫(yī)學(xué)研究，以及培育新品種家畜都有重要意義。”
“鹿角每天可以長(zhǎng)1—2厘米，幾個(gè)月時(shí)間就可長(zhǎng)成一個(gè)10公斤的大家伙，比任何腫瘤長(zhǎng)得都快。”王文說(shuō)，通過(guò)組學(xué)的研究，他們發(fā)現(xiàn)鹿角細(xì)胞激活了大量的癌癥基因，從而促進(jìn)了自身的生長(zhǎng)。
癌癥基因被激活了，卻僅僅被“截留”在鹿角部位，不會(huì)擴(kuò)散也不會(huì)引起其他癌癥癥狀，這又是為什么呢？通過(guò)組學(xué)大數(shù)據(jù)的分析，研究第一次把鹿科動(dòng)物低癌的現(xiàn)象和很強(qiáng)的再生能力聯(lián)系起來(lái)。大量的抑癌基因，如p53通路的基因受到了強(qiáng)烈的自然選擇，可能與鹿科動(dòng)物癌癥發(fā)生率很低有關(guān)。這表明，鹿角再生能力和鹿的抗癌能力源于同一通路調(diào)控，了解這一機(jī)制，將會(huì)為再生醫(yī)學(xué)和癌癥研究帶來(lái)新的思路。
圣誕老人的座駕馴鹿，生活在北極，那里晝夜不規(guī)律也沒(méi)有陽(yáng)光。“這和當(dāng)代一些‘年輕宅’們的生活環(huán)境有著很高的相似度，可它們?yōu)槭裁礇](méi)有精神壓力方面的問(wèn)題，也沒(méi)有維生素D缺乏引起的骨發(fā)育問(wèn)題呢？”王文說(shuō)，大尺度組學(xué)對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，馴鹿與晝夜節(jié)律相關(guān)的基因發(fā)生了突變，控制維生素D代謝的基因在自然選擇作用下，兩個(gè)關(guān)鍵酶活性遠(yuǎn)高于其它動(dòng)物，因此保障了其在低光照條件下依然能夠高效進(jìn)行鈣代謝，促進(jìn)鹿角的生長(zhǎng)。
最具攻擊力：擊破結(jié)核桿菌致密胞壁
一種曾經(jīng)上市銷(xiāo)售的減肥藥被發(fā)現(xiàn)是結(jié)核桿菌的“毒藥”——
“利莫那班（該減肥藥名稱(chēng)）原來(lái)是針對(duì)人源大麻素受體CB1的拮抗劑，起到減肥作用，很難想象靶向人類(lèi)蛋白受體的藥物也可以殺死結(jié)核桿菌。”上海科技大學(xué)免疫化學(xué)研究所副研究員張兵說(shuō)。
那么結(jié)核桿菌上什么樣的“命門(mén)”被抓住了呢？膜蛋白“MmpL3”負(fù)責(zé)把細(xì)菌在細(xì)胞內(nèi)合成的分枝菌酸前體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜外，扮演著“傳送機(jī)”的角色，而這臺(tái)傳送機(jī)的動(dòng)力來(lái)源于從膜外向膜內(nèi)流動(dòng)的質(zhì)子流。
由上海科技大學(xué)免疫化學(xué)研究所特聘教授饒子和院士率領(lǐng)的科研團(tuán)隊(duì)首次成功解析了這一關(guān)鍵蛋白MmpL3以及“藥靶─藥物”復(fù)合物的三維空間結(jié)構(gòu)，揭示了創(chuàng)新藥物殺死細(xì)菌的全新分子機(jī)制。他們還解析了利莫那班與MmpL3蛋白復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，從而證實(shí)了利莫那班會(huì)神奇地堵住MmpL3的質(zhì)子內(nèi)流通道，這種“封堵”與已知的結(jié)合模式大相徑庭。
全世界目前有約1/4的人口被結(jié)核桿菌感染，由于艾滋病與結(jié)核病的交叉感染以及藥物的不合理使用，已經(jīng)產(chǎn)生了嚴(yán)重的耐藥結(jié)核病，針對(duì)結(jié)核桿菌的新藥靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)以及新藥研發(fā)迫在眉睫。新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)為新型抗生素的研發(fā)、解決全球日趨嚴(yán)重的抗生素耐藥問(wèn)題開(kāi)辟了一條全新途徑。
研究發(fā)現(xiàn)，抑制劑小分子都靶向MmpL3蛋白的跨膜區(qū)，直接“封閉”該蛋白的質(zhì)子內(nèi)流通道，破壞MmpL3工作時(shí)的能量供給，造成這臺(tái)傳送機(jī)“癱瘓”。為了設(shè)計(jì)更有效的抑制劑，研究團(tuán)隊(duì)還利用計(jì)算機(jī)“虛擬篩選”技術(shù)，對(duì)成藥庫(kù)的藥物分子進(jìn)行了篩選。這才發(fā)現(xiàn)減肥藥也是結(jié)核桿菌的“毒藥”。
