小鼠“常駐”實驗室 原因不只是性價比高

目前，小鼠遺傳背景研究已足夠充分，并有明確的質量控制標準，擁有大量的近交系、突變系和封閉群。因此它在各類實驗研究中，用量最大、用途最多。

2020年是鼠年。自古以來，關于鼠的看法始終是因人而異——這種嚙齒動物因為偷油吃米、傳播疾病而落得“過街老鼠人人喊打”的境地；而在不少影視作品中，米老鼠、精靈鼠小弟等角色又顯得它們機智靈敏、善解人意。

事實上，在科研領域，鼠類的貢獻很大。據悉，目前世界上的基因工程小鼠品系已經過萬，除此之外的實驗小鼠品系亦有千余，小鼠遺傳背景研究已足夠充分，并有明確的質量控制標準，擁有大量的近交系、突變系和封閉群。因此它在各類實驗研究中，用量最大、用途最多。

具有生殖優勢 嚙齒類小鼠成科研“寵物”

“所謂實驗動物，是指經人工飼育、對其攜帶的微生物實行控制、遺傳背景明確或者來源清楚的，用于科學研究、教學、生產、鑒定以及其他科學研究的動物。”北京實驗動物研究中心主任武會娟接受科技日報記者采訪時表示，“而小鼠成為實驗動物，則有著很長的歷史淵源。”

20世紀初，在遠隔重洋的北美洲，一位名叫阿比·拉斯羅普的退休女教師在美國馬薩諸塞州的格蘭比創辦了一家農場，飼養家禽。幾年后，該農場虧本，拉斯羅普不得已開始飼養花枝鼠，專門賣給寵物鼠愛好者。

1908年，拉斯羅普注意到一些花枝鼠長了腫瘤。于是，她把這些生病的花枝鼠送到賓夕法尼亞大學的癌癥研究人員里奧·勒布（Leo Loeb）那里，勒布證實了這些小鼠得了癌癥。從那時起，小鼠開始被逐漸用于部分癌癥的研究，并日漸頻繁地出現在實驗室中。

憑借小鼠具有的嚙齒類哺乳動物生殖優勢，拉斯羅普的農場生意逐漸出現轉機。加上拉斯羅普的小鼠繁殖計劃詳細且飼養記錄完備，很快她飼養的小鼠成了科研人員的“寵物”。

值得注意的是，很多人認為實驗室小鼠就是小白鼠，這是一個錯誤認知。“實際上，實驗小鼠按毛色分類，有白色、灰色、棕色、黃色、黑色等。如野生毛色小鼠有C3H、CBA/N等；黑色小鼠有C57BL/6、C57BL/10、C58等品系；灰色小鼠有C57L、DBA/2等品系；白色小鼠有A、AKR、BALB/c、RF、SWR等品系。”武會娟說，“不同品系的小鼠都有相應的實驗領域，優質的小鼠模型可以幫助實驗員解決一些根本問題。”

那么，實驗室為什么不選用更常見的野鼠做實驗呢？對此，武會娟解釋說：“野生小鼠可能攜帶人獸共患病病原和動物烈性傳染病病原。目前實驗用的小鼠按凈化程度分為清潔級小鼠、無特定病原體小鼠（SPF級）和無菌小鼠，最常用是SPF級小鼠，除清潔級動物應排除的病原外，不存在主要潛在感染或條件致病和對科學實驗干擾大的病原，是無傳染病的健康動物。”

與人類基因高度相似 小鼠實驗價值“性價比”高

據武會娟介紹，實驗室小鼠都是在潔凈的動物設施里培養的。“這些小鼠可以用于藥物評價和毒性試驗、微生物和寄生蟲病學研究、腫瘤學的研究、遺傳病和遺傳學研究、計劃生育研究、老年病學研究、放射學研究、呼吸和消化系統疾病研究等。小鼠作為實驗動物的優勢體現在多個方面。”

“首先，小鼠體型小，性情溫順，易于抓捕，飼養管理方便；而且小鼠繁殖能力強、成長快。通常來說，一只小鼠一年產仔6—10胎，每胎產仔數為8—15只，屬全年多發情性動物。”武會娟說。

其次，小鼠對外來刺激極為敏感。“它們對多種毒素和病原體具有易感性，反應極為靈敏。如百萬分之一的破傷風毒素能使小鼠死亡。小鼠對致癌物質也很敏感，自發性腫瘤多，這樣的易感性是其它實驗動物不能比擬的。”武會娟說。

另外，小鼠能提供同胎和不同品系實驗樣本。武會娟解釋稱：“實驗者可根據實驗要求選擇不同品系或同胎小鼠做實驗，也可選擇同一品種（或品系）、同年齡、同體重、同性別的小鼠做實驗。由于動物遺傳均一，個體差異小，因此實驗結果精確可靠。”

在基因研究方面，小鼠也具有突出優勢。2003年，實驗小鼠基因組DNA測序完成，在小鼠的3萬到4萬個基因中，已被證實有90%左右的基因與人類高度相似。“一些醫學的科研和臨床實驗都是用小鼠完成，人類很多頑疾可以在小鼠身上找到相似性狀，便于研究人員對癥下藥。”武會娟解釋道。

說到與人類基因的相似程度，有人會問，黑猩猩在各個方面都比小鼠更有優勢，為什么不選擇黑猩猩等靈長類動物做實驗呢？

“其實，很多實驗用猩猩等動物做效果更好。但靈長類動物對養殖和管理方法要求高，成本投入大且難以大批量產出；許多實驗（如認知類實驗）結束后要將動物殺死，以便檢查其內部變化。而黑猩猩等不少大型哺乳動物是國家保護動物，不能人為殺害。”武會娟說。

此外，早在1959年，動物學家威廉·羅塞爾和微生物學家雷克斯·伯奇發表了《仁慈實驗技術原理》，提出以減少、優化、替代為核心的實驗動物替代方法，提倡以低等動物替代高等動物，用小動物替代大動物。該觀點得到國際上的認可，這也是小鼠用于實驗使用較多的原因之一。

當然，實驗室小鼠的普遍應用并不代表它們適用于所有實驗。“一些實驗周期較長（比如需要幾十年才能看到結果）就不用小鼠做實驗，因為小鼠壽命只有2—3年。此外，特異性較強的疫病研究也不會用小鼠做實驗，例如藍耳病的最佳實驗動物是豬，禽流感則要用雞。”武會娟說。

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DBA：世界上第一個現代實驗小鼠株系

20世紀初，美國著名遺傳學家威廉·歐內斯特·卡斯爾購買了拉斯羅普家的小鼠，用于開展孟德爾遺傳定律和腫瘤方面的研究。由于這些小鼠的遺傳背景比較復雜，一定程度上增加了實驗的變異性。

為了避免遺傳背景差異對實驗結果造成影響，卡斯爾及其學生克拉倫斯·利特爾對實驗小鼠的配對及繁殖采取強制措施，以此獲得等位基因純合、遺傳背景相似的近交系小鼠。

近交系是指近交程度相當于20代以上連續全同胞或親子交配，近交系數達到98.6%以上，群體基因達到高度純合和穩定的動物群，品系內所有個體均可追溯到同一祖先。近交系動物的應用推動了遺傳學、腫瘤學、免疫學等學科發展。

1909年，利特爾培育出了第一個近親繁殖的小鼠株系（近交系小鼠）DBA（Dilute Brown non-Agouti）。DBA株系被公認為是世界上第一個現代實驗小鼠株系，至今仍然是重要的動物模型。1929年，利特爾成立了著名的美國杰克遜實驗室，在小鼠的繁育、小鼠遺傳學和在研究中如何選擇運用實驗小鼠等方面積累了大量知識經驗。